国道121号は、山形県米沢市から福島県会津若松市、栃木県日光市を経由して同県芳賀郡益子町に至る一般国道です。

山形県米沢市から、福島県喜多方市、会津若松市、栃木県日光市、宇都宮市などを経て、栃木県益子町に至る幹線道路。

山形県の置賜地方から福島県の会津地方を南北に縦貫して関東平野へ南下します。

ちなみに、国道指定当初は宇都宮市から今市市までを国道119号と重複して米沢市に至る路線でしたが、1993年に起終点を交換のうえで、今市市[注釈 3]から終点側の経路を国道352号と重複して鹿沼市を経由し、宇都宮市南部を通過して芳賀郡益子町に至る路線に変更されました。